中共中央为适应抗日战争形势和建设边区的迫切需要，于1940年8月决定以延安自然科学研究院为基础，创办我党历史上第一所理工农大学——延安自然科学院。1939年，中国的抗日战争形势发生了重大转变：日本侵略军占领武汉、广州之后，增兵华北，对国民党采取了诱降政策；国民党顽固派消极抗日，积极反共，发动了第一次反共高潮，对陕甘宁边区实行经济封锁，使边区的财政和人民生活发生了困难。面对这一形势，党中央确定了自力更生、发展边区经济的方针。为促进边区生产、保证国防和经济建设的成功，中央于1939年5月在延安创办自然科学研究院，其主要任务是协助边区发展工业生产。研究院成立不久，由于国民党顽固派反共磨擦活动的加紧，外来科技人员、知识分子日益减少，给边区的科技工作造成很大困难。中共中央接受一些专家学者的建议，决定将延安自然科学研究院改建为自然科学院，院址设在延安南门外杜甫川，李富春任院长，陈康白任副院长。该院由中央文委领导。
1940年9月1日，延安自然科学院举行开学典礼并正式上课，同年12月，徐特立接任院长。学院由院长、副院长、各处处长、各系主任组成院务委员会，实行集体领导。学院按照当时及长远的需要设置学科和课程，大学部分有物理（后改为机械）、化学（后改为化工）、生物（后改为农业）、地矿（后因师资不足合并到化工系）四个系，分别由阎沛霖、李苏、乐天宇、张朝俊担任系主任。大学部分学制原定为二年，1941年改为三年（因寒暑假短，实际上等于四年）。大学一年级主要学习普通物理、普通化学、高等数学、工程制图、外语、政治等基础课；二、三年级按各系情况学习技术基础和专业课程。基础课的教材主要选用正规大学规范性英文版教科书。除大学部外，学院还设有预科（高中）和补习班（初中），以解决学生来源问题。
在教育方针与培养目标上，自然科学院以“培养既通晓革命理论又懂得自然科学的专业人员，理论与实践统一的人才”为目的，要求学生“既是技术的专家，又是革命的通才”。
但是，自然科学院从筹建到“整风”期间，在“要不要办”和“如何办”问题上，院内外一直存在着争论。一种意见认为边区经济落后，没有太复杂的科学技术问题，用不着高深的理论，根本不需要办大学。另一种意见则认为，如果要办大学，就要办国统区那样的正规大学。在学院的培养目标、学科设置、教学计划、课程安排、教材内容、教学方法等问题上也有争论。其焦点集中在两个问题上：一是培养目标是为了适应当时边区的需要，办短训班培养初、中级专业干部，还是为了适应建国的需要，办正规大学，更是为了培养有理论基础的专门人才。二是在学科设置和课程安排上，要侧重理论还是侧重应用。
针对上述争论，徐特立从1940年12月到1942年7月，在《解放日报》等报刊上发表了《怎样进行自然科学的研究》、《怎样发展我们的自然科学》、《祝“科学园地”的诞生》、《抗战五个年头的教育》等文章，系统阐述了创办延安自然科学院的必要性和学院指导思想、教育方针。整风运动中，徐特立发动全院师生进行大讨论，总学委、中组部、中宣部、工业局、建设厅等25个单位也参加了讨论。经过讨论，意见大体趋向一致。1942年10月30日，徐特立对这场讨论进行总结。他指出：“学校的主要任务是教育、培养能独立工作的科学技术干部，给他们以基本的知识和能力。至于有些同志提出的要‘博’、要‘专’，不是学校能单独解决的，还必须到社会上去钻研，到实际工作中去长期锻炼。”徐特立经过与各方面协商，制定了一个既照顾现在，又照顾将来，既抓住中心，又照顾全面的教学方针改革计划。按照改革后的教学方针，调整了学科，更多地加强了实践环节，比较正规地开展了自然科学的教育工作。
为了建设和发展边区的科学技术事业，徐特立于1941年10月提出了科学教育机关、科学研究机关和经济建设机关三位一体是科学正常发育园地的思想。他认为延安自然科学院应与军工局、建设厅所属的工厂、农场密切联系起来，由这些单位共同组成一个“学校管理委员会”，使学校可以按照工厂、农场等单位的需要来培养人才。
在这种思想的指导下，自然科学院十分重视实践，除学院附设的机械实习工厂、化工实习工厂、玻璃厂作为实习基地外，师生们还采取各种形式参加边区的经济建设。如地矿系承担了边区一些铁矿、煤矿资源的勘测；地矿系教师武衡组织的边区地质考察团，从1941年至1942年先后考察了延长、延川、安定、安塞、甘泉以及关中等地的地质构造，矿产分布及储量，为边区发展工业提供了条件；生物系师生进行的南泥湾开发考察，为三五九旅的屯垦提供了科学依据。
延安自然科学院既是边区自然科学教育的最高学府，又是边区自然科学学术活动的中心。中国共产党组织的第一个自然科学学术团体——陕甘宁边区自然科学研究会就设在这里。科学院许多师生参加了该会的研究和学术活动，并有武衡、阎沛霖、聂春荣、李苏、乐天宇、黎雪、武可久等同志分别担任了研究会中地矿学会、机电学会、化学学会、航空学会、土木学会的负责人。1941年8月，自然科学研究会在自然科学院的科学馆召开第一届年会，到会学者和科技人员竟达300多人。为了交流学术思想，普及科学知识，探讨边区建设问题，自然科学研究会在《解放日报》开辟了《科学园地》专栏，阎沛林、武衡担任专栏主编，自然科学院师生竞相在专栏上发表文章。
1943年11月，自然科学院从杜甫川迁至桥儿沟，并入延安大学，成为该校的一个独立学院。
延安自然科学院是在抗日战争最艰苦、最困难的年代创办和发展的。它的建立，对推动边区科学技术的进步和发展，发挥了重要的作用。