党中央长征到达陕北后，成立了“全国总工会西北执行局”，刘少奇担任执行局委员长。不久在全总西北执行局领导下，成立了陕北省工会。全总西北执行局和陕北省工会领导陕甘宁根据地工人运动，在制定和执行苏区工运方针和任务面前，积累了重要的经验，为以后边区总工会的成立作了准备。
1937年6月19日，全总西北执行局举行干部（包括陕北省工会干部）联席会议，成立了陕甘宁边区总工会临委会，主任由当时任全总西北执行局委员长的刘长胜兼任，原来的省工会改为分区工会。同年8月，刘长胜调离，毛齐华任边区总工会临委会主任，管瑞才任副主任，原临委会干部有较大变动。
1937年11月26日，边区总工会召开临时执委会议，成立了边区总工会筹备委员会，毛齐华任筹委会主任。筹委会成立后，抓紧进行边区总工会的筹备工作。边区总工会的筹备过程，首先抓了对边区工人群众的组织工作，在城镇和乡村，分别召开工人代表会议，民主选举产生了各级工会。1937年12月统计，全边区已成立县工会20个，区工会116个，乡工会546个，加入工会的手工业工人、农业雇工、商业店员共4.8万人（实际不足此数）。边区工人参加工会组织后，觉悟程度大大提高，带头参加自卫军，缴纳救国公粮，积极参加生产建设，在抗战动员的各项活动中都起着先锋作用。
1938年4月17日至23日，延安召开陕甘宁边区第一次工人代表大会。到会代表及来宾500余人，武汉、广东、郑州、开封及“同蒲铁路工人自卫队”、“平汉铁路工人破坏大队”都派代表出席，并报告他们的工作情况。刘少奇在大会上作抗战形势与任务的报告。20日，毛泽东出席大会举行的晚会，作题为“结团体，打日本”的讲话。他说，中国有一个大团体，叫做抗日民族统一战线，全世界也有一个大团体，就是世界反法西斯统一战线，只有团结，才能打倒日本帝国主义。4月24日，执委会举行第次会议，选举毛齐华、郑义、管瑞才、高长久等37人组成执委会，毛齐华为主任（1940年5月以后为高长久，1943年底以后为崔田夫），管瑞才为副主任，刘呈云为组织部长，卢正义为文教部长，李子厚任劳动保护部长，高长久为抗敌动员部长，刘子载为秘书长，白文生为巡视团长。
边区总工会从筹建以来，就十分重视建设基层工会组织。到1938年又成立了10个公营工矿企业工会，加入工会的产业工人500多人。
1939年3月10日至15日，边区总工会在安塞召开了第二次执委会（扩大）会议。会上，总工会负责人作了工作报告，提出当前工会的中心工作是发动手工业工人组织各种生产合作社、工场和作坊，大量吸收外来的失业工人和边区内不劳动的人参加生产。会议作出了《关于农村雇工工会的决定》和《关于工人合作社工作的决定》，进一步明确了雇工工会和发展合作社事业的方针任务。
1940年4月22日，边区总工会在延安召开了第三次执委会（扩大）会议。这次会议主要贯彻边区党委于上一年8月15日发出的指示精神。当时因毛齐华、管瑞才调离，会上推选高长久为主任，肖彩峰为副主任，调章萍任劳动保护部长，张力克任文教部长，郗占元任秘书长。这时全边区仍有县工会20个，区工会128个，乡工会678个，工厂工会16个。1941年4月11日至21日，边区总工会在延安召开了第四次执委会（扩大）会议。由于边区厂矿企业的发展，会议决定增设工业产业部。此时县工业有30个，区工业196个，乡工会1223个，工厂工会61个。经过延安整风和学习赵占魁运动，工会工作有了新的转变。
1943年5月17日，总工会与青救会、妇联合署办公，统由抗日救国联合会（简称“抗联”）领导。