1935年10月，中共中央和红一方面军主力到达陕北后，11月3日，中华苏维埃共和国中央执行委员会为了统一和加强中国西北各省苏维埃运动的领导，使其在更加巩固的基础上猛烈地发展起来，决定在陕甘晋苏区设立“苏维埃中央政府驻西北办事处”，统一领导原陕甘省、陕北省、关中特区、神府特区和新发展的苏区政权工作。西北办事处设主席团，为最高领导机关，以博古（秦邦宪）为主席。下设财政部、粮食部、土地部、国民经济部、教育部、司法内务部、劳动部和工农检查局。后来，为了加强中央政府及西北根据地的对外联络，实行预决算制度，监督苏维埃财政方针的实行和反对贪污浪费，西北办事处先后于1936年1月下旬和1937年2月，又增设了外交部、保安部和审计委员会。
1935年12月，中共中央在瓦窑堡会议上，根据国内外的政治形势和阶级关系的新变化，确定了建立最广泛的抗日民族统一战线的策略，并且提出了改“苏维埃共和国”为“人民共和国”（后改为民主共和国）的口号。随后又表示：“全中国统一的民主共和国建立之时，苏维埃区域即可改为全中国民主共和国的一个组成部分。”
抗战爆发后，以国共合作为基础的抗日民族统一战线正式建立。1937年9月6日，根据国共两党协议，“中华苏维埃共和国临时中央政府西北办事处”更名为“陕甘宁边区政府”。抗日战争时期，陕甘宁边区政府是边区政权的最高行政机关。
陕甘宁边区是特别行政区，既有别于国民党统治地区的政府机构，也不完全是按照苏维埃原则建立起来的政府，而是国共两党再度合作的直接产物。1937年10月，南京中央国民政府行政院第333次会议通过决议，承认陕甘宁边区为国民政府行政院直辖区域。陕甘宁边区最高权力机关和行政机关设在延安。陕甘宁边区政府管辖范围为23个县，即陕西肤施、甘泉、鄜县（今富县）、延川、延长、安塞、安定、保安、靖边、定边、淳化、栒邑（今旬邑）、吴堡、清涧、绥德、米脂、葭县（今佳县），甘肃的正宁、宁县、庆阳、合水、环县、镇原。此外，宁夏的花马池（盐池县），陕西的神（木）府（谷）区、关中的部分地区，归边区政府直接管辖。边区东靠黄河，北起长城，西接六盘山脉，面积约13万平方公里，人口约150万。1937年11月，国民政府将陕甘宁边区政府改称陕甘宁特区政府。1938年1月，复称陕甘宁边区政府。
陕甘宁边区政府在抗日战争时期具有双重的性质：一是受国民政府管辖的一个地方政权组织，相当省的建制；一是共产党直接领导的新民主主义性质的政权，它同国民党的其他地方政权组织有性质上的不同。
陕甘宁边区政府受边区参议会的监督，它的组成人员由边区参议会选举产生，呈国民党中央政府委任（实际上国民政府一直未正式承认边区政府）。在边区范围内来说，它是最高政权机关，所属各分区和县的政权组织都由它统一领导。
陕甘宁边区政府成立后，中共中央决定领导成员为林伯渠、张国焘、习仲勋、徐特立、刘景范、马明方、高岗七人。林伯渠任主席，张国焘任副主席。在林伯渠去西安八路军办事处工作期间，张国焘任代理主席。张弃职叛逃后，高自立任副主席。当时在主席团下设立的工作部门和主要领导人如下：秘书处，秘书长为伍修权；民政厅，厅长为马明方；财政厅，厅长为林伯渠（兼）；教育厅，厅长为徐特立；建设厅，厅长为刘景范；保安司令部，司令员为高岗；保安处，处长为周兴；高等法院，院长为谢觉哉。1938年又增设了审计处和其它几个临时性工作机构。
1939年1月，陕甘宁边区第一届参议会通过民主选举，产生了新的边区政府。这次会议选举的新的边区政府委员会共15人，他们是：林伯渠、高自立、周兴、王世泰、周扬、曹力如、刘景范、阎红彦、雷经天、霍维德、马锡五、王兆相、贺晋年、李子厚、乔钟灵。其中，林伯渠、高自立、曹力如、雷经天、刘景范、王世泰、周扬七人为常务委员。林伯渠任主席，高自立任副主席，雷经天任法院院长。
陕甘宁边区政府的成立是当时中国政治生活中的一件大事，其意义在于：第一，它标志着边区已由工农民主制转变为抗日民主制，工农民主制是工人、农民和小资产阶级的政权，它对一切剥削阶级实行专政；抗日民主制是工人、农民、小资产阶级和地主、富农、资本家等一切抗日阶级和阶层的联合政权，它只对汉奸和反动派实行专政。这一转变的实现，表明边区已适应抗日战争的需要，抗日民族统一战线的政策在政权中得到彻底的贯彻。这对巩固与扩大边区内部各阶级各阶层的团结抗日，建设抗日模范区具有决定性的意义。第二，它是国共两党合作的重要表现之一。原来边区的苏维埃政权同国民党的政权是完全对立的。西安事变后，国民党接受了“停止内战，一致抗日”的主张，国内和平初步实现。抗战爆发前后，国共两党经过多次谈判，达成了团结抗日的协议。在此基础上，陕甘宁边区政府宣告成立并受国民党政权的管辖，成为它的一个组成部分。陕甘宁边区政府的成立，对于巩固和扩大全国的抗日团结，争取抗战的最后胜利，具有十分重大的意义。