三大主力红军会师以后，中共中央和中革军委于1936年10月11日发布《十月份作战纲领》，要求全军争取用一个月时间进行休整，并做好渡过黄河等各种准备，然后主力红军向北发展，夺取宁夏。根据中革军委的命令，红四方面军主力西渡黄河，准备执行宁夏战役计划。后因局势急剧变化，宁夏战役计划被迫停止执行。随后，西渡黄河的红四方面军主力部队2万多人，奉中共中央和中革军委命于1936年11月11日组建成西路军，建立西路军军政委员会，管理军事、政治与党务，以陈昌浩为主席、徐向前为副主席。西路军为实现党中央“打通国际路线”，建立战略依托这一战略目标，向河西走廊开进。
对于西渡黄河深入河西走廊的红军西路军，蒋介石指使马步芳、马步青等部进行围追“兜剿”。西路军广大干部、战士坚决执行中央命令，不怕牺牲、浴血奋战，在没有根据地，没有兵源、物资补充，敌众我寡的条件下，转战河西走廊13个县，行程2000余公里，历经大小战斗80余次，歼敌2.5万余人，红五军军长董振堂、红九军军长孙玉清、政治委员陈海松等大部分红军将领先后壮烈牺牲，7000多名红军指战员在战斗中牺牲，5000余人被俘后惨遭杀害。
1937年3月14日，在国民党军队围困中的西路军军政委员会召开会议决定，徐向前、陈昌浩离开部队，回陕北向党中央报告，其余部队分成三个支队，在由李卓然、李先念等组成的西路军工作委员会的统一领导下，转入祁连山区打游击。
中共中央和中革军委对西路军的安危极为关注，除在西路军西进过程中给以指示外，当西路军处于困境时，还通过政治谈判等，尽一切努力争取马步芳、马步青停止对西路军的攻击和追击。西安事变和平解决后，中共中央同南京政府交涉，让其命令马步芳部停止攻击西路军，又派人去青海同马步芳谈判，要他们停战。然而由于国民党毫无诚意，谈判没有取得实质性结果。1937年2月下旬，中共中央和中革军委组成以刘伯承为司令员，张浩为政委的援西军前往增援。当援西军抵达镇原、平凉地区时，得知西路军业已失败，才没有继续前进。随后，中共中央利用统战关系，竭尽全力营救被俘人员和收容失散人员。1937年4月3日，毛泽东与朱德、张国焘等致电叶剑英，要其向顾祝同交涉，我方保留质问与追究他们对西路军见危不救故意使其消灭一事政治责任的权利，要顾令马步芳把集中在凉州的红军西路军6000被俘人员全部调到平凉，经国民党军第二十五师驻地，转至红四方面军归队，徐向前、陈昌浩二同志及其他干部，如为马步芳所虏，应严令马步芳不得加以残害，停止追击西路军余部，让其转新疆。
李先念率领的西路军左支队历尽艰险，于1937年4月到达甘肃、新疆交界的星星峡，部队尚有400余人，在中共中央代表陈云、滕代远的接应下进入新疆迪化（今乌鲁木齐）。抗日战争爆发后，这些指战员和在祁连山坚持转战的一部分指战员陆续回到延安。另有西路军数千被俘官兵，经党中央营救，也先后返回延安。
12月下旬，毛泽东在延安接见李先念（西路军第三十军政治委员）、李卓然（西路军总政治部主任）、李天焕（西路军第三十军政治部主任）、郭天民（西路军司令部第一局局长）、程世才（西路军第三十军代军长）等西路军领导人，谈四方面军和西路军等问题。毛泽东说：西路军是失败了，但不是说西路军广大的干部和战士没有努力，他们是英勇的、顽强的。