红军回师陕北以后，蒋介石仍坚持“进剿”政策。他调集16个师3个旅的兵力，准备对西北根据地发动新的“进剿”。在西北根据地周围的国民党军队中，只有东北军和第十七路军与红军之间实际上停止了敌对状态，不愿再同红军作战。这种形势下，如果红军不采取必要的对策，仍面临着巨大的危险。
5月8日，中共中央在延川县太相寺召开会议，毛泽东作了《目前形势与今后战略方针》的报告，指出：我们的任务，总的是建立全国人民的统一战线，战胜日本帝国主义。对下一步的行动方向，毛泽东说：要在陕南、甘肃、陕北、宁夏“四中择一”。他从政治、经济、军事等方面作了比较，认为“甘肃是上述几条路的必由之路。地方虽不好，但有极重要的意义。”会议经过讨论，决定红军西征。5月14日至15日，毛泽东在延川太相寺召开的红一方面军团以上干部会议，部署了西征任务，即扩大新根据地，扩大红军，打击马鸿逵、马鸿宾的封建势力，以促进西北根据地的巩固和发展，促进与东北军、西北军抗日民族统一战线的形成。5月17日，中共中央常委会议决定为配合西征，开辟根据地，将陕甘省委改为陕甘宁省委。
5月18日，西北革命军事委员会主席毛泽东和副主席周恩来、彭德怀在延川太相寺下达西征战役命令，决定以第一、第十五军团和第八十一师、骑兵团等共1.3万余人，组成西方野战军，由彭德怀任司令员兼政治委员，向陕甘宁边界进军，打击顽固反共且兵力较为分散的马鸿逵、马鸿宾部，巩固与扩大西北根据地。其余部队在南线和东线牵制和吸引蒋、阎及陕北、渭北的国民党军队，以策应西方野战军的作战。5月19日至20日，西方野战军分左右两路从延长、延川出发。
由于西征作战地区多为回民聚居区，5月25日，毛泽东发布了《中华苏维埃中央政府对回族人民的宣言》，提出：“回民自己的事情，完全由回民自己解决”；“担保回民信仰的绝对自由”；“愿意武装回民，成立独立的回民抗日军”；“取消军阀官僚民团的一切苛捐杂税，改善回民的生活。”西方野战军各部队向回族群众大力宣传我党反内战和团结抗日的主张，帮助回民建立群众组织和武装，尊重回民的风俗习惯，严禁住清真寺，不吃猪肉，不提“猪”字，不在回民区筹款，不打回民的土豪，进行团结回民、发动群众和扩大抗日力量的工作。
6月7日，毛泽东同周恩来致电宋时轮、宋任穷、阎红彦、蔡树藩、肖劲光，通报了西征战役第一阶段战况：我野战军执行军委西征战役计划，左路军在曲子、阜城战斗中，缴获国民党军马鸿宾为师长的第三十五师步枪1200余支，迫击炮数门，俘骑兵旅旅长冶成章及官兵1600余人，占领洪德城、环县、曲子、阜城、三岔纵横约300余里广大地区。右路军占领了宁条梁，打击三边、盐池一带地主武装，争取长城内外回民、蒙民数万人拥护抗日红军，恢复并扩大了三边苏区版图。“目前，野战军已完成了第一步作战任务，正胜利地向西猛烈进展中”。
西方野战军接连取胜，相继占领了陕甘宁三省边界的大片地区。在作战中，红军根据中共中央《关于东北军工作的指导原则》，着重打击马鸿逵、马鸿宾部和地方民团；原则上避免同东北军作战，同东北军骑兵第六师达成互不侵犯协议，但对接受蒋介石命令向红军进犯的东北军骑兵一部分则予以打击。西方野战军在作战中俘获了何柱国骑兵师部分官兵，在经过“停止内战，一致抗日”的教育后，全部释放，马匹和武器也一并归还，促进了红军和东北军合作关系的发展。
为巩固和扩大胜利成果，从6月14日至27日，西方野战军发起第二阶段作战，摧毁安边、定边、豫旺堡及豫旺城等支点，肃清民团。左路军红一军团在曲子镇、阜城、七营、上新堡等地区集结，打击马鸿逵部队；右路军红十五军团主力夺取豫旺县城，第二步以夺取韦州城为目的；由第二十八军、第八十一师和骑兵团组成中路军，第一步以夺取安边为主要目标。与此同时，第二十九军一部也进至元城、曲子镇、阜城、合水地区，配合左路军行动。7月间，西方野战军又相继打退了国民党军队的多次反扑和袭扰，巩固并扩大了根据地，使新老根据地连成一片。7月27日，毛泽东与周恩来、杨尚昆致电彭德怀并转左权、聂荣臻、朱瑞，徐海东、程子华、王首道，宋时轮、宋任穷，肖劲光、李富春、刘晓，指出：“两个月来，西方野战军以其坚决机动的指挥与英勇牺牲的战斗，完成了在西方创造根据地的任务。”西方野战军主力集结于豫旺地区休整，准备迎接红二、四方面军北上。至此，西征战役胜利结束。
两个月的西征作战，给敌马鸿宾等部以沉重的打击，共俘获人、枪各2000余，开辟了纵横400多里的一大块新区，巩固与扩大了西北革命根据地，为三大主力红军会师创造了条件。同时积极宣传党的抗日民族统一战线政策，发动群众起来抗日，争取和敌军停止内战，联合抗日，推动了抗日民族统一战线的形成。