中央红军到达陕北后，蒋介石重新调整部署兵力，调集东北军五个师的兵力分两路向西北革命根据地进攻：西路，以董英斌第五十七军的一〇九师、一一一师、一〇六师、一〇八师，由甘肃的庆阳、合水一带沿葫芦河向陕西富县推进；东路，由王以哲第六十七军的一一七师，沿洛川、富县大道北上，企图围歼红军于洛河以西、葫芦河以北地区。
11月4日，毛泽东同彭德怀致电林彪、聂荣臻、叶剑英、彭雪枫、李富春并转周恩来，通报董英斌第五十七军向直罗镇前进的动向，要求各纵队为消灭该敌继续南进。11月7日，毛泽东与彭德怀前往甘泉县南的道佐铺红十五军团指挥部，会见红十五军团军团长徐海东、政治委员程子华、政治部副主任郭述申等，共同商定直罗镇战役计划。11月20日，毛泽东同彭德怀致电林彪、聂荣臻，提出红一方面军于21日应完成消灭直罗镇一带敌人一个师至两个师的任务；命令红一军团主力进至袁家山、直罗镇以北地区，由南向北突击。
直罗镇位于陕西富县以西45公里处，是一个不过百户人家的小镇。三面环山，葫芦河傍镇北由西向东流过，镇东川子河由南向北流入葫芦河，一条大道穿镇而过，战略位置非常重要。直罗镇战役指挥所，设在直罗镇以东三公里处的北山坡吴家台的几个破窑洞，这里可直接观察战场情况。毛泽东提出这一仗“要的是歼灭战！”
11月20日下午，东北军第一〇九师在飞机的掩护下，沿葫芦河进入直罗镇。21日拂晓，直罗镇战役打响，彭德怀、徐海东指挥十五军团和十三团，林彪、聂荣臻跟随一军团主力，直接指挥红军对进入直罗镇的一〇九师发起猛烈进攻，打到上午十一时左右，红二师已攻入直罗镇，红十五军团也将敌人设在南面山上的阵地攻破。敌人在天上虽然有六架飞机助威，但是地面的指挥体系已被打乱。战斗打得异常激烈，至中午两时许，敌大部被歼，师长牛元峰与部分残敌退守镇东南的寨子山，企图固守待援。
11月23日，毛泽东致电彭德怀、周恩来，要求红军以一部兵力继续围歼残敌，主力转为打援。当日，红军又在张家湾地区歼灭援敌一〇六师的一个团。当日晚，一〇九师残部在突围中被红军全歼，师长牛元峰战败自杀。
直罗镇战役，歼灭国民党东北军一个师又一个团，俘敌5300余人，毙伤敌1000多人，缴枪3500余支，轻机枪176挺，子弹22万多发，迫击炮8门，无线电台两部。受此惨重打击，敌一〇六师残部和五十七军的另外两个师，不得不退回甘肃合水县。东路敌之一一七师也不得不退出富县。直罗镇战役的胜利，彻底粉碎了国民党军队对西北根据地的第三次“围剿”。
11月30日，毛泽东在富县东村召开的红一方面军营以上干部大会，作《直罗镇战役同目前的形势与任务》的报告，总结了直罗镇战役的重要性和胜利的原因：（一）两个军团（指第一军团和红十五军团）的会合与团结（这是基本的）；（二）战略与战役枢纽的抓住（葫芦河与直罗镇）；（三）战斗准备的充足；（四）群众与我们一致。这四个条件决定了我们的胜利与敌人的失败。
12月6日，毛泽东一行离开富县东村，8日到达甘泉城西的王家坪，9日由王家坪出发，途经延安万花山、安塞高桥等地于11日到达安塞县，13日到达瓦窑堡，与先期到达的中央机关领导人张闻天、秦邦宪等会合。
12月27日，毛泽东在瓦窑堡党的活动分子会议上作《论反对日本帝国主义的策略》的报告。指出：“直罗镇一仗，中央红军同西北红军兄弟般的团结，粉碎了卖国贼蒋介石向着陕甘边区的‘围剿’，给党中央把全国革命大本营放在西北的任务，举行了一个奠基礼。”