1938年11月，日本侵略者飞机轰炸延安后，陈云由城内凤凰村移住杨家岭。
1937年11月29日，陈云由新疆回到延安。12月9日至14日，陈云出席了中共中央政治局会议，被增补为中央政治局委员、书记处书记，接替博古任中央组织部部长。
西北财经办事处副主任陈云
陈云上任之时，正值国共合作的抗日时期，大批爱国优秀青年纷纷奔赴延安，寻求抗日救国真理。陈云根据党中央提出建设一个全国性的思想上、政治上、组织上都巩固的党的要求，为培育抗战建国的一代英才，为党员队伍的发展壮大，倾注了大量心血。他经常穿梭于中央党校、马列学院、抗大、泽东青年干校、陕北公学等院校之间，讲授党的建设、干部政策、群众工作、秘密工作及工作方法等方面的方针和实践经验，同时组织专业的短期训练班，使大批德才兼备的干部脱颖而出。
1937年12月9日至14日，陈云出席在延安举行的中共中央政治局会议。
前排右起：刘少奇、陈云、王明、凯丰、项英；
后排右起：毛泽东、周恩来、博古、林伯渠、张国焘、张闻天、彭德怀、康生。
为了解决共产党员思想上入党的问题，陈云强调：“凡是共产党员，首先要彻底去掉非无产阶级的意识，主要是各种形式的个人主义，代之以不惜牺牲个人一切去解放全人类的思想。”他于1939年写的《怎样做一个共产党员》的文章，成为党员解决思想入党的最好教材，后被编入供全党学习的《整风文献》，教育了一代又一代共产党人。
在1941年至1942年的经济困难时期，陈云与李富春副部长积极响应党中央自己动手、丰衣足食的号召，身先士卒，带头开荒种地，取得了丰硕的成果。
1942年，党中央开展了以反对主观主义为中心，以实现马克思主义中国化为目的的延安整风运动。中央成立了以毛泽东为主任的总学习委员会，陈云为成员之一，同王稼祥负责中央军委直属系统的整风学习。
在全党的整风学习中，陈云不仅自己刻苦学习，而且把中组部主要干部组织起来，成立了一个学哲学小组，规定时间读书，结合实际讨论，成为模范的学习小组，受到毛泽东的多次表扬。学习中，他总结了同王明教条主义错误斗争的经验，提出了“不唯上，不唯书，只唯实”的著名观点，成为指导干部言论行动的准则。
陈云在中组部任部长的7年中，以把握中央精神准确、驾驭形势自如、指挥调度妥当的高超领导艺术，为建设一个马克思主义的密切联系群众的无产阶级政党而努力，在理论和实践上都卓有建树。他创造性地提出了“广招天下士，诚纳四海人”“德才兼备、以德为主”“‘抢夺’知识分子”“热炒热卖”“大批训练”等指导思想，为党的组织工作积累了丰富的经验。陈云接任部长时，我党共有3万多党员，到1945年，我们的干部队伍已发展到40多万，党员发展到121万，中国共产党迅速成长为全国性的大党。
毛泽东、林伯渠、陈云在边区农业展览会上
1938年3月，陈云同于若木在延安
1944年3月，陈云改任西北财经办事处副主任兼政治部主任，主持陕甘宁边区的经济工作。
1945年4月至6月，党的“七大”在延安召开，陈云为主席团成员。他在大会发言中指出：共产党人“要讲真理，不要讲面子”。他说：“当了七年组织部长，看到一点，就是在我们党内一部分干部之间，有一股娇气，许多人喜欢人家说他好，不喜欢人家说他坏，有功必居，有过必避。”他恳切地指出：“对功劳要有正确的看法，第一是人民的力量，第二是党的领导，第三才轮到个人。这样的次序不能颠倒。”这些话言辞不多，却字字千钧，令人振聋发聩。
党的“七大”选举陈云为中央委员。七届一中全会选举他为中央政治局委员。抗战胜利后，又补选他为书记处候补书记、书记。他的杰出工作得到了全党的肯定和毛泽东的信任。
1945年9月，中央决定成立中共中央东北局。陈云离开生活工作过8年的延安赴东北工作。