在毛泽东会客厅东面的土坡下，有两孔石窑洞，原为王稼祥所住，毛泽东迁来后，王稼祥搬到花豹山腰的两孔窑洞，这两孔窑洞就成了毛泽东的办公室和寝室。1945年12月至1946年2月和1947年3月，毛泽东曾两次在此居住。
1945年10月13日，《双十协定》签订后的第三天，蒋介石即发出进剿解放区的秘密命令。为了击败国民党军队的进攻，刚刚从重庆返回延安的毛泽东，不顾旅途疲劳，连续召开会议，研究对策，并在10月、11月、12月指挥了平汉路战役（又称“邯郸战役”）、平绥路作战、津浦路作战等重要战役。长期的疲劳和紧张，使毛泽东病倒了。在书记处几位同志的劝说下，毛泽东同意暂时集中一段时间治病养病。12月，毛泽东从枣园搬到王家坪治疗休养。1946年1月，苏联医生飞抵延安，毛泽东的长子毛岸英同机回到延安。2月，毛泽东身体康复后搬住枣园。在此期间，毛泽东教育毛岸英到农村去上好劳动大学，并撰写了《一九四六年解放区工作的方针》《建立巩固的东北根据地》等著作，收入《毛泽东选集》的有2篇。
毛泽东在王家坪和部队干部同志的合影
1946年6月，全面内战爆发。毛泽东及时为全党制定了以自卫战争粉碎国民党军队进攻的方针，并指挥各解放区军民奋起自卫。人民解放军在华东、晋冀鲁豫、晋察冀和东北等各大战场依托解放区，实行内线作战，力求大量歼灭国民党军队有生力量。到1947年2月，共歼灭国民党军队71万人。人民解放军作战已取得重大胜利。
1947年3月初，蒋介石派胡宗南部向陕甘宁边区发动重点、进攻。3月12日，毛泽东由枣园移住这里，部署中共中央和中央军委机关的撤退工作，组建西北野战兵团指挥机构。
3月16日，敌人在付出很大代价后，进到南泥湾一带，逼近延安的南大门。当时情况紧急，大家劝毛泽东早点儿离开延安。他笑着说：“不要紧，来得及。大路朝天，一人半边，他走他的，我走我的，他在那个山头，我在这个山头，没有什么可怕的。”
3月18日黄昏，胡宗南的军队已逼近延安，枪炮声清晰可闻，毛泽东依然不肯离开。他舍不得住了10年的延安，放心不下善良朴实的延安人民。他告诉大家：“敌人要来就来吧！我们把窑洞打扫干净，桌椅放端正，茶壶茶杯摆整齐。让胡宗南知道延安是我们的，我们还要回来的。”在周恩来、彭德怀、习仲勋等再三催请下，毛泽东才走出窑洞，他伸出一个指头对着彭德怀说：“你只要1个月能消灭敌人1个团，不用3年就可以收复延安。”晚8时，毛泽东和周恩来等率领中共中央机关撤离延安。
毛泽东在转战陕北途中
毛泽东在此居住期间，蒋介石派大批飞机窜入延安上空轮番轰炸，在王家坪附近投下了许多炸弹。一颗重磅炸弹落在毛泽东的窑洞前爆炸，气浪冲进居室，冲倒了桌上的热水瓶，毛泽东仍然若无其事地在批阅文件。几个警卫员多次请他到防空洞里去避一避，他总是说：“不要紧，窑洞这么厚。”正说着，警卫员石国瑞捡了一块弹片给主席看。毛泽东接过弹片，在手里掂了掂，从容地说：“噢，这个很好啊！可以打两把菜刀用！”
在行军路上，毛泽东对警卫员说：“我们这次撤离延安，不是退却而是战略转移，是为了换取更大的胜利。敌人好比一只手，来延安时握着拳头，等他进来后把五指伸展开来，我们就将他的指头一个一个地切掉。敌人又像几块豆腐垒在一起，我们的口没有那么大，吃不了，等他摆开来，我们就能一块一块地把它吃掉。”
在撤离延安的1年零5天中，毛泽东、周恩来、任弼时率中央机关几百入，行程1000多公里，路经12个县，居住过38个村镇，帅旗一直在西北黄土高原飘扬。面对胡宗南20多万军队，毛泽东庄严宣告：“不打败胡宗南，绝不过黄河！”极大地鼓舞和增强了陕甘宁边区和全国各解放区军民的战斗意志和胜利信心。