1936年12月18日，延安被红军和平接管后，中国抗日红军大学由保安移驻延安，当时校部就设在这里。1937年1月19日，“红大”改名为“中国人民抗日军政大学”，简称“抗大”。
从1938年底到1945年春，抗日军政大学先后在陕甘宁、华北、华中等抗日根据地建立14所分校。根据抗日战争发展的需要，1940年11月初，抗大总校迁至邢台地区的浆水镇。1943年1月，党中央为了保存干部准备反攻，决定抗大总校迁回陕北。3月，总校回到绥德县。1945年10月，抗大总校迁往黑龙江齐齐哈尔市，改名为“东北军政大学”，后又迁入北京，即今日的国防大学。
党中央和毛泽东把办好抗大作为具有战略意义的大事来抓。1938年3月，毛泽东为抗大亲笔题词，规定抗大的教育方针：“坚定正确的政治方向，艰苦朴素的工作作风，灵活机动的战略战术。”毛泽东多次到抗大讲话，反复强调确立坚定正确的政治方向的重要性，而且指出要坚持“抗日救国”的方向，就要有“三个牺牲”的决心：“第一个决心是要牺牲升官，第二个决心是要牺牲发财，第三更要下一个牺牲自己生命的最后的决心！”
毛泽东还以愚公移山的故事，教育学员“永远以革命的面目相见”，不要学汪精卫、张国焘，“半路上忽然不见了”。要求大家当一辈子学生。他还指出：“你们出去，无论做什么事情，都还要学习。我们一直学到胡子长了，黑的变成白的了，女同志呢？头发由黑变白了。所以我们提倡抗大出去的同志要有学习的精神，一直到开追悼会，那时候就将这个任务交给你们的儿子。”
毛泽东制定的教育方针，为抗大建设指明了方向，抗大自始至终从总校到各分校都坚决贯彻执行了这一方针。
抗大初创时，校舍、教员和教材极度缺乏，并且面临残酷的战争环境和生存危机。在极端艰难困苦的条件下，抗大却能够篷勃发展，“越抗越大”。正如毛泽东所指出的：“抗大为什么全国闻名、全世界闻名，就是因为它比其他的军事学校最革命最进步，最能为民族解放与社会解放而斗争。”而“抗大的革命与进步，是因为它的职员、教员与课程是革命的、进步的，又因为它的学生是革命的、进步的”。
抗大学员主要来自三个方面：一部分是经过土地革命战争和长征考验的红军老干部、老战士，他们是入民军队的基础，抗大的栋梁；一部分是八路军、新四军和各抗日根据地的干部或战士，他们经过抗大的培养后，又回到各部队、各地区带兵打仗，开辟和建设抗日根据地，成为抗日战争中一支坚强的骨干力量；还有一部分是来自全国各地的知识青年和来自海外的爱国华侨青年。
毛泽东在抗大成立三周年会上讲话
毛泽东向抗大学生做报告
朱德给抗大学生做报告
抗大学员做操
在整个教学过程中，抗大始终坚持“理论联系实际”的原则。毛泽东在同抗大学员的讲话中指出：“过去好多前辈都没有读过大学，但处理问题很好。他们就是从实际中学，带着问题学，和实际联系起来。”“要为实际服务，不要闹教条主义。人总是要在一个地点，像飞机早上出去，晚上也得回来，落在一个地点，不能到处飞不落地。教条主义就是不落地的，它是永远挂在空中。”
抗大有一个良好的校风，这就是“团结、紧张、严肃、活泼”。教职员工政治上一律平等，学习上互相帮助，生活上互相体贴、同甘共苦，在生死关头，同志们更是为了战友舍生忘死。但在原则问题上、执行法纪上却是一丝不苟。第三期第六队队长黄克功因恋爱不成枪杀陕北公学学员刘茜的案件，就很耐人寻味。黄克功少年时就加入红军，参加过井冈山斗争和二万五千里长征，立过大功，年纪也轻，很多同志觉得应该给他一个戴罪立功的机会。副校长罗瑞卿没有因私情而放弃原则，他把抗大组织的意见和群众的反映，原原本本地报告党中央和毛泽东。中央和陕甘宁边区政府为严明法纪，由高等法院专门设立特别审判庭，由雷经天任庭长，依照边区法律公开、公正裁决。社会上众说纷纭，什么意见都有。黄克功本人也是心存侥幸，上书毛泽东，希望看在“老井冈”的份上，免其一死，就是死也死在抗日的战场上。为此，毛泽东给雷经天写了一封信，严肃地指出：“黄克功过去斗争历史是光荣的，今天处以极刑，我及党中央的同志都是为之惋惜的。但他犯了不容赦免的大罪，以一个共产党员、红军干部而有如此卑鄙的，残忍的，失掉党的立场的，失掉革命立场的，失掉人的立场的行为，如为赦免，便无以教育党，无以教育红军，无以教育革命者，并无以教育做一个普通的人。因此中央与军委便不得不根据他的罪恶行为，根据党与红军的纪律，处他以极刑。正因为黄克功不同于一个普通人，正因为他是一个多年的共产党员，正因为他是一个多年的红军，所以不能不这样办。共产党与红军，对于自己的党员与红军成员不能不执行比一般平民更加严格的纪律。当此国家危急革命紧张之时，黄克功卑鄙无耻残忍自私至如此程度，他之处死，是他自己的行为决定的。一切共产党员，一切红军指战员，一切革命分子，都要以黄克功为前车之鉴。请你在公审会上，当着黄克功及到会群众，除宣布法庭判决外，并宣布我这封信。对刘茜同志之家属，应给以安慰与体恤。”事后毛泽东还特地到抗大做了“革命恋爱问题”的讲话，提出谈恋爱必须遵守的三条原则：即“革命的原则，不妨碍工作学习的原则和自愿的原则”。
抗大是革命的熔炉。正如毛泽东在抗大第二期开学典礼时所讲的：“抗大像块磨刀石，把那些小资产阶级——感情沖动、粗暴、浮躁、没有耐心等等的意识，磨个精光，把自己变成一把雪亮的刺刀，去革新社会，打倒日本！”
抗大总校先后办了8期，培养干部29072名。由于干部需求过大，抗大又到敌后办了14所分校。抗日战争中，仅抗大就培养了10多万名德才兼备的干部。他们在民族战争中，起了重要的骨干作用和先锋作用。
“文化大革命”时在抗大校部原址建了“抗大校史陈例室”，1971年10月关闭。2003年在中央、省、市领导的重视下，拨专款重建陈列室，恢复了原大门。2004年9月30日正式开馆。