西汉初年，地方沿秦郡县建制，今延安属上郡辖。上郡有户十万三千六百八十三，口六十万六千六百五十八。县二十三，其可考属今延安境的县有阳周、雕阴、雕阴道、定阳、高奴，肤施当时在今榆林市境内。
西汉时，北部匈奴不断南侵，一度迫使西汉以长城为界分治。后随西汉国力强盛，多次出兵北伐，迫使匈奴分为南北两部，南匈奴归顺汉朝，北匈奴退入大漠。为巩固边疆，汉以秦长城为基础重新修葺，移民实边，大兴屯田，使延安境得到空前的开发与发展。
汉高祖刘邦元年 前206年
正月 项羽占秦，二月封秦降将董翳为翟王，都高奴（注：治地今延安城东）。
秋八月 刘邦入关中，出击董翳。翟王董翳降汉，“翟国”亡。《汉书卷一·高帝纪第一》
高帝元年更为翟国，七月复故，属并州（注：属朔方刺史部）。《汉书卷二十八·地理志第八》
汉惠帝四年 前191年
匈奴赫散，杀汉朝地方长史，入据上郡。匈奴势力不断强大，控制区辽阔，成为西汉北部势力最大的部族。《史记·匈奴列传》
汉高后六年 前182年
匈奴攻略至翟道（注：今黄陵县西）。
翌年 前181年
冬十二月 匈奴寇翟道，略两千余。《汉书·高后纪第三》
汉文帝刘恒前元三年 前177年
五月
匈奴入居北地、河南（注：今河套地区）为寇。文帝降诏：“汉与匈奴约为昆弟，毋使害边境。所以输遗匈奴甚厚。今右贤王离其国，民众居河南地，非常故。往来近塞，捕杀吏卒，驱侵上郡保塞蛮夷，令不得居其故，陵轹边吏，入盗，甚敖无道，非约也。其发边吏车骑八万五千诣高奴，遣臣相灌婴将击右贤王。”上（注：汉文帝）幸甘泉，遣丞相灌婴击匈奴，匈奴去。发中材官隶卫将军。右贤王退出塞。上自甘泉至高奴，因幸太原，见故群臣，皆赐之。《汉书·文帝纪第四》
汉文帝前元十四年 前166年
冬 单于为寇，文帝遣三将分别占据陇西、北地、上郡，匈奴军留塞内月余，大掠人畜而去。《史记·匈奴列传》
汉文帝后二月 前162年
文帝使使遗匈奴书曰：“先帝制，长城以北，引弓之国，受命单于；长城以内，冠带之室，联亦制之。”《史记·匈奴列传》今吴起县境内有秦、汉长城，此长城一度为汉与匈奴之边界。
汉文帝后元四年 前160年
军臣单于率领三万兵入侵上郡。文帝以河内太守周亚夫为将军，在上郡屯军备御。冬，匈奴大入上郡、云中，烽火通长安。三将军屯边；又，三将军屯京师。《汉书·匈奴列传第六十四上》
汉文帝后元七年 前157年
景帝即位，上乃徙广（李广）为上郡太守。《汉书·李广列传第二十四》
汉景帝中元六年 前144年
六月 军臣单于侵入上郡，夺取苑马，杀官吏士卒二千余名。上郡太守李广率军击退。《史记·匈奴列传》
汉武帝元朔四年 前125年
夏 匈奴伊稚斜单于入居河南地，大入上郡，杀掠数千人。《史记·卫将军骠骑列传·第五十一》
汉武帝元朔五年 前124年
匈奴右贤王部入上郡、朔方地区，武帝派卫青率三万骑北击，俘虏匈奴右贤王及亲近部属十余人，男女一万五千余人，牲畜数十万。《史记·匈奴列传》
汉武帝元狩二年 前121年
秋 匈奴浑邪王杀休屠王领四万余人（号称十万）降汉。汉将关东贫民，迁往河南、新秦中等地以实边。翌年，裁减北地以西的驻军一半。《史记·匈奴列传》
汉武帝元狩四年 前119年
冬 有司言：关东贫民，徙陇西、北地、西河、上郡、会稽凡七十二万五千口，县官衣食粮业，用度不足，请收银、锡、白金及皮币以足用。《汉书·武帝纪第六》
汉武帝元鼎六年 前111年
上郡、朔方、西河、河西开官田，斥塞卒六十万人戌田之。《汉书·食货志·第四下》
汉武帝元封元年 前110年
十月
武帝从云阳起，北历上郡、西河，出长城，登单于台，至朔方，临北河，勒兵十八万骑，旌旗径千里余，以见武节，威匈奴。返回，祭黄帝冢于桥山。《资治通鉴·卷二十·汉纪十二》
汉宣帝甘露二年 前52年
南匈奴呼韩邪单于引兵归汉，定居阴山。数赴甘泉宫朝汉，往返沿直道而行。《汉书·卷九十四》
汉成帝建始元年 前32年
春 立故河间王弟、上郡库令良（刘良）为王。《汉书·成帝纪第十》
汉成帝绥和二年 前7年
九月 上郡地震。《汉书·地理志》
新朝皇帝王莽始建国元年 9年
王莽建新朝后，改高奴县为利平县，改阳周县为上陵畴，改白土县为黄土县。实行一系列改革，许多政策措施不能按预期目标落实，导致大乱，终于被起义军推翻。《汉书·地理志·第八》