秦统一后，置郡设县。今延安境为上郡属地，其时境内可考的县有阳周县（县治在今子长县石家湾乡曹家坬一带）、高奴县（治地在今延安城东尹家沟村与向阳沟之间）、定阳县（治地疑在今宜川县党湾乡定阳村）、雕阴县（治地在今甘泉县南、富县黄甫店洛河西岸）、鄜县（治地在今洛川县土基镇鄜城村）、翟道县（治地在今黄陵县仓村乡附近）。秦朝还在陕北布重兵戍守，筑长城，修直道，极大地促进了延安乃至陕北的发展。
秦王嬴政二十六年 前221年
秦王嬴政继王位，并天下为三十六郡，今陕北延安、榆林地区为上郡辖地。《史记·秦本纪第五》
《史记·蒙恬列传第二十八》记：始皇帝二十六年，秦已并天下，乃使（蒙）恬将三十万众北逐戎狄，收河南。筑长城，因地形，用制险塞，起临洮，至辽东，延袤万余里。于是渡河，据阳山，逶蛇而北。暴师于外十余年，居上郡。
始皇欲游天下，道九原，直抵甘泉，乃使蒙恬通道，自九原抵甘泉，巉山堙谷，千八百里。道未就。
始皇帝三十二年 前215年
始皇巡北边，自上郡入。燕人卢生使入海还，以鬼神事，因奏录图书，曰“亡秦者胡也”。始皇乃使蒙恬发兵三十万人北击胡，掠取河南地。《史记·秦始皇本纪第六》
始皇帝三十三年 前214年
蒙恬率军北斥逐匈奴，自榆中，并河以东，属之阴山，以为四十四县，城河上为塞。又使蒙恬渡河取高阕北，假中筑亭障以逐戎人。徙谪，实之，初具。《史记·秦始皇本纪第六》
始皇帝三十五年 前212年
秦始皇在都城咸阳坑杀儒生四百六十余人，长子扶苏谏曰：“诸生皆诵法孔子，今上皆重法绳之，臣恐天下不安。唯上察之。”始皇怒，使扶苏北监蒙恬于上郡。《史记·秦始皇本纪第六》
始皇帝三十七年 前210年
七月
秦始皇出巡途中亡于沙丘平台，从陉过九原经直道返回咸阳。长子扶苏在上郡接中车府令兼行玺令事赵高、左臣相李斯伪造的诏书，说：“扶苏为人子不孝，其赐剑以自裁！将军恬与扶苏居外，不匡正，宜知其谋。为人臣不忠，其赐死，以兵属裨将王离。”扶苏自杀于上郡。大将蒙恬被捕囚于阳周县，后亦吞药自杀。（注：据谭其骧《中国历史地图集》标注，阳周县治在今子长县高柏山一带），今绥德县城有扶苏和蒙恬将军墓遗址。《史记·秦始皇本纪第六》