1946年全面内战爆发后，中共中央和毛泽东运筹帷幄，沉着应对，领导解放区军民用自卫战争粉碎国民党军队的进攻。受到重创的国民党军不得不放弃全面进攻，调集重兵，对陕北和山东解放区实施重点进攻。为了挫败国民党军队对陕甘宁边区的重点进攻，实现人民解放战争的全面胜利，中共中央决定主动撤离延安。1947年3月18日黄昏，毛泽东、周恩来从王家坪撤离延安，开始转战陕北。到1948年3月23日东渡黄河前往华北解放区，历时371天，行程1000多公里，先后途经12个县境38个村庄。在这险象环生的日日夜夜里，毛泽东、周恩来、任弼时等中央领导与边区军民同甘共苦，边区160万群众，更是用血肉之躯，筑成了保卫党中央、保卫边区的铜墙铁壁，为革命胜利做出了巨大贡献。
“哪里群众拥护我们，哪里就最安全。陕北人民好，地势也好，回旋余地大，安全是有保证的。”这是对边区人民何等的信赖！转战陕北期间，保卫党中央和毛主席的安全，是边区人民的最大贡献。
1947年4月12日下午，毛泽东、周恩来、任弼时率中共中央机关由靖边县青阳岔转移到王家湾（今属安塞县）。毛泽东等和中共中央机关在这里居住了56天。6月上旬，国民党胡宗南部进占王家湾，刘戡就住在毛泽东住过的窑洞内。敌人捉住因病未走的王老汉，逼问毛泽东哪里去了。王老汉说：“不知道。”敌人把王老汉吊起来打，王老汉斩钉截铁地说：“毛主席还在陕北。”边区群众是千里眼、顺风耳，他们带路送信、站岗放哨、侦察敌情。尽管敌人天上有飞机侦察，地下有重兵搜索，还有美国电台测向仪昼夜监测，却始终找不到毛泽东和中央机关的踪迹。
6月16日，毛泽东、周恩来、任弼时率中共中央机关转移到靖边县小河村，党中央在小河居住45天，其间，召开了中共中央扩大会议（即著名的小河会议），研究部署了人民解放战争一系列重大决策，指挥人民解放军拉开了全国性战略大进攻的序幕。在小河村，毛泽东与老乡们相处融洽，江青还认卜学忠家的小姑娘卜兰兰为干女儿，当时卜兰兰只有13岁，却心灵手巧，给毛泽东做了一双鞋。毛泽东还和她们一起吃饭。
面对国民党的进攻，陕甘宁边区在中共西北局的领导下，组织了2万余人的游击队和十多万民兵，大力开展游击战争，配合野战军主力部队作战。从1947年3月至12月，边区地方武装作战3064次，歼敌1.4万余人，涌现出许多优秀游击队领导干部和战斗英雄。
活跃在延安城周围的有延西游击队、塞西游击队、延东游击队、垦区游击队、临镇游击队、丰富川游击队等十余支游击队。
延西游击队队长由延安市公安局局长康世昌担任，政委为中共延安市工委书记姚安吉，参谋郝振亮。下辖五个大队。第一大队队长赵明智，政委陈庚；第二大队队长刘青山，政委芦加谋；第三大队队长武克勤，政委高启祥；第四大队队长任□□，政委贾树德；柳林大队队长刘保应，政委王治福。延东游击队大队长陈玉祥是延安县保安大队参谋，政委张步高是延安县乌阳区保卫营营长。下辖三个中队，第一中队队长刘汉英，指导员石亭建；第二中队队长曹怀亮，指导员李发玉；第三中队队长郭荣华，指导员杨守忠。塞西游击队成立于1947年6月，孙立生任队长，政委阎太和，辖三个中队。8月30日，孙立生在战斗中牺牲，田启元继任队长。9月，塞西游击队整编为两个中队和一侦察排。第一中队队长李秀荣，指导员姬世虎；第二中队队长拓海玉；侦察排排长赵福成；文书李毅；司务长董生明。为了保卫党中央，塞西游击队有多人血洒黄土地。他们有孙立生（塞西游击队队长）、冯喜明（塞西游击队分队长）、甄生玉（塞西游击队分队长）、阎喜才（班长）、袁生贵（战士）、孟安元（战士）、李殿存（战士）、梁永华（战士）、张金祥（战士）、李玉新（战士）、胡海清（战士）、马长有（战士）等。在与敌作战中，涌现出折多雄、李丕发等许多优秀游击队领导干部和战斗英雄。
由汤洛作词、何玉林作曲的《延安游击队队歌》生动表现了战士们英勇战斗，不怕牺牲，誓死保卫党中央、保卫毛泽东的大无畏精神。
转战陕北的一年多时间里，边区所有党政干部和公务人员，在西北局和边区政府领导下，坚持县不离县、区不离区、乡不离乡，就地坚持各种形式的斗争。边区政府主席林伯渠多次主持召开干部会议，动员支援前线。
1947年秋，陕北天旱，又遭遇一场早霜，庄稼歉收，加上国共双方几十万大军在这狭小的地区里，粮食非常困难。毛泽东和部队官兵，同群众一样，吃黑豆，煮洋芋，生活非常艰苦。沙家店战役后的一天，毛泽东在佳县朱官寨，同佳县县委书记张俊贤谈话，周恩来也在场。他问张俊贤：“再打一仗，坚持一个星期到十天，粮食够不够用？”张俊贤想了想，扳起指头回答说：“我们在通秦寨和车会还有两仓库粮食，老百姓家里再动员一些，全县还有一万多只羊，两千头驴和牛，也可以杀了吃。为了打胜仗，说什么也要让战士们吃饱饭。”毛泽东听到这里，不禁问道：“驴和牛都杀了，明年生产怎么搞呢？”张俊贤回答说：“解放前，穷人哪有牛和驴，种地全靠一把老镢头。只要能把胡匪消灭掉，天大的困难我们也能克服，保证把明年的生产搞好。”毛泽东、周恩来听后满意地笑了。毛泽东说：“部队再困难，也绝不能杀群众的一头牛、一条驴。”10月中旬，毛泽东来到佳县县城。张俊贤请毛泽东题词，毛泽东欣然命笔，写下了“站在最大多数劳动人民的一面”。
为了解决粮食问题，西北局与陕甘宁晋绥联防军区、边区政府一起，组织干部群众和延安大学师生，从晋绥、太岳运送10万石粮食到陕北，保障了战争的胜利。人常说：“百里不运草，千里不运粮。”从晋绥、太岳到陕北，何至千里？加之大都是山路，又没有现代化运输工具，还隔着黄河，10万石粮食靠人挑毛驴驮运到陕北，那困难就可想而知了。有人说，“淮海战役是群众用小车推出来的”，我们说：“西北战场的胜利，是陕北群众用毛驴驮出来的。”
转战陕北期间，边区人民男女老少，踊跃参加抬担架、供应粮草、挑水送饭、做鞋洗衣、带路送信、救护伤员、站岗放哨、运送弹药、修筑工事等支前活动。仅1947年3月到1948年1月的统计，动员随军担架6633副，临时担架15582副，运输弹药、粮食的牲口5440头，缝制军鞋58.4万双。为了革命战争的胜利，边区人民在人力、物力上做出了巨大贡献，就连陕北的每一头毛驴都对中国革命做出了贡献。
1948年1月，西北野战军在米脂县杨家沟召开第一次前委扩大会议，总结1947年内线作战经验，研究决定1948年外线作战的基本任务。2月下旬至3月初，西北野战军发起宜川瓦子街战役，一举歼灭国民党胡宗南部五个旅近3万人。
在西北野战军取得宜瓦战役重大胜利的形势下，中共中央和毛泽东于1948年3月23日从吴堡县川口村园则塔渡口东渡黄河，前往华北，结束了一年零七天的艰苦转战。在黄河东岸，毛泽东回首眺望，深情地说：“陕北是个好地方！”
宜瓦大捷后，西北野战军决定攻打洛川，收复延安。1948年3月，西北野战军包围洛川县城。洛川久围未克，彭德怀改变作战计划，决定发动西府战役，迫使洛川、延安守敌“不战自退”。1948年4月21日凌晨，延安守敌弃城南逃。25日，同洛川守敌一起，沿着洛（川）、白（水）公路南窜，在洛川石头被歼3000多人。这是我军缴获的山炮、汽车。4月21日，我军光复延安。4月23日，西北局发出《庆祝延安光复的通告》；4月24日，中共中央致电彭德怀、贺龙、林伯渠、习仲勋及西北人民解放军表示热烈祝贺；5月1日，延安市万余军民聚会狂欢，热烈庆祝光复延安的重大胜利。
胡宗南军队占领延安后，毁坏房屋，构筑碉堡，滥杀无辜，烧杀掠抢，正如民谣所唱：
被国民党胡宗南部占据了一年一月又三天的革命圣地延安重新回到了人民的怀抱。原来驻延安的一些机关陆续回到了延安。1948年5月11日，西北局机关由绥德迁回延安王家坪办公。5月，延安丰足火柴厂迁回延安，在东关黑龙沟恢复生产。6月，延安光华印刷厂、西北党校迁回延安。7月，延安中学由山西隰县迁回延安，先在王家坪后移到北关恢复上课。西北局和边区政府迁回延安后，立即开展了整顿基层组织、恢复生产、重建家园的工作。