从中央苏区开始到“文革”期间，毛泽东与陈云共事长达40多年。这两位领导人互相尊重，相知甚深。毛泽东称赞陈云公道、能干、稳当，“看问题尖锐，能抓住要点”。陈云评价毛泽东：“在我国历史上树立了前所未有的丰功伟绩。”延安时期毛泽东与陈云的情谊尤为深厚。
延安时期，陈云坚决支持毛泽东，大力宣扬毛泽东思想，为毛泽东领导地位的巩固发挥了重要作用。
1933年1月下旬，陈云进入江西中央苏区，并在那里同毛泽东相识。但此时毛泽东受到王明“左”倾路线的排挤，被排除在中央苏区党和红军的领导之外；而陈云是中央常委，参加党中央和全国总工会、白区工作部的领导工作。第五次反“围剿”失败后，红军被迫进行战略转移，使陈云和许多领导同志认识到毛泽东路线的正确性。在遵义会议上，陈云投票支持毛泽东，拥护会议确立的以毛泽东为代表的正确领导。他后来在自传中写道：“遵义会议上我已经很了解几次军事指挥之错误，［是］赞成改变军事和党的领导的一个人。”1935年6月，陈云受中央派遣，去上海开展党的秘密工作。同年9月，被派往莫斯科向共产国际汇报红军进行战略转移和遵义会议的情况。陈云在向共产国际做的《关于红军长征和遵义会议情况的报告》中指出，像毛泽东、朱德等军事领导人已经成熟起来。此外，为了宣传长征，提高外界尤其是共产国际对其宣传的可信度，陈云借一名被红军俘虏的国民党军医之名，撰写了《随军西行见闻录》，宣传红军长征，并介绍毛泽东等红军领导人。在介绍毛泽东时，文章写道：“毛泽东似乎一介书生，常衣灰布学生装，暇时手执唐诗，极善词令。”当写到红军时，他指出“赤军此种狡猾机动之作战方法，常以出奇制胜，此均为朱德、毛泽东之特长。故在赤军中，毛泽东有诸葛亮之称”。陈云的报告和文章，对于共产国际了解中国共产党、中国革命及其领袖毛泽东，起了重要作用。
延安时期，王明企图与毛泽东争夺领导地位，想把陈云拉到自己的一边。1938年武汉失守前，王明曾写信要陈云去汉口，陈云毅然拒绝了。不久，博古回到延安，陈云对博古说：王明应回延安与毛主席一起工作。在一次中央会议上，同王明做斗争时，陈云因病缺席，有人提出把陈云抬去，可见陈云在这一斗争中的分量。1941年10月8日，在中央书记处工作会议上讨论王明错误时，陈云坚定地支持毛泽东。1941年10月22日的中央政治局会议上，陈云特别谈到对毛泽东的认识过程。他说：“会前不知道毛主席和博古他们的分歧是原则问题，对毛主席也只是觉得他经验多。遵义会议后，开始知道毛主席是懂军事的。红军南渡乌江后，方才佩服毛主席的军事天才。到莫斯科及回国后直至十二月会议，在独立自主问题上、徐州会战问题上，对毛主席有了更多的了解，认识到他是中国革命的旗帜。”1942年元旦，在中共中央于杨家岭举办的新年团拜会上，陈云深情地说：“中国共产党已成立二十多年，经历了各种严峻考验，有成功，有失败。现在看来，最大的成绩就是我们党培养出了一个领袖，我们选择了这个领袖，他就是毛泽东同志。”1945年4月20日，中共中央六届七中全会讨论并通过了《关于若干历史问题的决议》，正式宣布：“党在奋斗的过程中产生了自己的领袖毛泽东，形成了中国化的马克思列宁主义的思想体系——毛泽东思想。”这充分说明，陈云对毛泽东领袖地位的认识已经达到新境界，在以后的党内斗争中，陈云都坚定不移地维护毛泽东的领导地位。
延安时期，毛泽东思想多方面展开并趋于成熟，最后在七大上明确把毛泽东思想作为党的指导思想写进党章。陈云很早就在党内担任重要领导职务，他置身于中国革命实践中，直接体验了、感受了、参与了毛泽东思想的形成、发展和确立为指导思想的全过程。在中央苏区，陈云开始认识到毛泽东思想的精髓，并主动遵循这一原则来开展工作。在延安和东北，陈云对毛泽东建党学说的丰富、财经思想的形成和发展做出重大贡献。陈云是毛泽东思想的坚定支持者，并且对其进行积极宣扬。与此同时，陈云也主张科学地对待毛泽东思想。一方面，他精辟地阐述毛泽东思想的科学价值，倡导学习毛泽东的哲学著作，在实践中坚持和发展毛泽东思想。另一方面，又提出要正确区别毛泽东思想的字句和实质，力图完整准确地宣传毛泽东思想的精神实质。
陈云，作为工人阶级出身的党和国家的重要领导人，从上海来到苏区，后又到延安、东北、北京，在革命和建设的过程中表现出卓越才能，得到了毛泽东的认同和尊重。对于陈云，毛泽东多次委以重任，给他提供了施展才能的广阔舞台。
长征开始后，陈云出色地完成了党交办的负责殿后，整编队伍，抢渡金沙江，向共产国际汇报，迎接、培训到新疆的西路军等等任务，给毛泽东留下了深刻印象。遵义会议后，陈云到达莫斯科，代表中共中央向共产国际介绍了中国的最新情况，对后来共产国际公开支持毛泽东的领导地位有很大关系。1937年11月29日，陈云同王明、康生等同机抵达延安。毛泽东亲自前往机场迎接，并举行了欢迎仪式。延安时期，毛泽东充分发现了陈云的优势，屡降大任于他。当时正值抗日战争初期，党急需扩大干部队伍，毛泽东委任陈云任中共中央组织部部长。陈云在任职七年间，以极大精力从事党的组织建设和思想建设工作，在理论和实践方面都取得了突出成绩。首先，注重发展党员。他根据毛泽东的建议，在1938年2月27日至3月1日中共中央政治局举行的例会（即三月政治局会议）上，主持起草了中共中央《关于大量发展党员的决议》，决议要求适应抗战形势发展，打破关门主义和在统一战线中忽视党的发展倾向，大胆地向表现积极的工人、雇农，以及革命的青年学生、知识分子和坚决勇敢的下级官兵开门，大量发展党员，壮大党的组织力量。同时，要做好新党员的组织审查和初步的马列主义与党的建设的教育工作。其次，注重培养干部。1938年5月，陈云根据毛泽东的批示，领导中央组织部着手从抗大和陕公中挑选党员干部，派往新疆工作。再次，陈云强调加强干部教育。1938年5月26日，毛泽东在延安抗日战争研究会做了《论持久战》的讲演，陈云听后对毛泽东说，是不是可以在更大一点的范围内给干部讲讲。毛泽东接受了这一建议，将讲稿整理出来，在党内印发，以后又编印成书，公开发表。最后，实施正确的干部政策。1938年9月，陈云在抗大向即将奔赴前线的毕业学员做了题为《论干部政策》的讲演，指出干部政策，用俗话说，就是用人之道。今天只想讲12个字，即了解人、气量大、用得好、爱护人。陈云的组织工作得到了毛泽东的高度赞誉，1938年毛泽东肯定地评价陈云：一年多来，组织部工作是有成绩的。1938年7月16日，毛泽东在对八路军留守兵团负责干部讲话中指出：领导主要应注意和发扬干部和群众的积极方面，消极的批评和斗争少一点。这一点，陈云同志是值得学习的。
“皖南事变”后，国民党对陕甘宁边区实行经济封锁和军事包围，使得边区生产供给“鱼大水小”的矛盾急剧凸显。毛泽东严重忧虑边区统筹全局经济发展乏力，希望遴选新的经济领导人才，经过慎重考虑，选用了陈云，调任他为西北财经办事处副主任。中央决定让他做财经工作，虽然有极大的困难和压力，却也给了他施展财经才能的大舞台。陈云上任后，努力发展边区贸易。他指出，“陕甘宁边区和晋西北开支很大，我们的东西卖不出去，需要的就拿不进来，所以必须发展贸易”。一年后，他就改变了边区贸易入超的被动局面，实现了金融稳定、财政平衡和生产的进一步发展，为打破封锁、实现边区军民的丰衣足食，为抗日反攻准备力量，做出了重大贡献。此外，陈云在“大公”与“小公”的关系问题上，坚持“小公”绝对服从“大公”的原则。他指出，现在各单位都来伸手向边区政府要物资，而且拿得多、拿得快，这不好。财经办事处要有不做“好人”做“恶人”的精神，就是不能让大家随便拿。
周恩来说：“在陕甘宁边区搞生产的最高峰只有三年，即一九四三、一九四四、一九四五年。”陈云在1944年至1945年主政经济，不仅为抗日战争的胜利提供了保障，而且为解放战争做了重要的经济准备，“创造了中外战时财经史上鲜为人知的光辉的一页”。延安时期中央选派陈云主政陕甘宁边区经济，不仅扭转了当时的经济局面，也为培养新中国经济领导人才做了长远战略安排。
解放战争时期，东北成为国共两党争夺的关键地区，毛泽东又想到了陈云。首先，成立了以彭真为书记，以陈云、程子华、林枫、伍修权为委员的东北中央局，立即赶赴东北开展工作，力争在东北建立根据地；原来准备南下的十万部队两万干部，转而挺进东北。东北局主要负责组织部队接管城市，控制交通线，迎接派来东北的大批干部和部队，粉碎国民党抢占东北的计划，恢复生产，扩大人民武装。陈云赴任中共中央东北局时，党中央不仅安排他担任中共中央东北局副书记兼东北局财经委主任，而且对他将来的使命也有明确定位。“一九四八年五月，周恩来就电告东北局：陈云主要工作目前应主持东北的，在将来则是全国的工业建设。”建国前夕，陈云运筹帷幄，指挥打好经济战线三大战役，为巩固新生的人民政权奠定了基础，毛泽东肯定其“意义不下于淮海战役”。
延安时期，毛泽东和陈云互帮互助，两人情谊极其深厚。
陈云在列宁学校系统学习马列主义基本理论时，就经常思考“人为什么会犯错误”这样一个问题。但是，他并没有得到满意答案。回到延安后，他曾三次就怎样才能少犯错误或者不犯大的错误这些问题向毛泽东请教。毛泽东对他说，犯错误的重要原因是“思想方法不对头”，建议他读点哲学著作，学点唯物辩证法。对于这个问题，毛泽东前后讲过三次：第一次，陈云说自己过去犯错误是由于经验少。毛泽东说不是经验少，是思想方法不对头。第二次，毛泽东还是说犯错误原因在于思想方法不对头，并以张国焘的经验并不少为例加以说明。第三次，毛泽东仍然说犯错误是思想方法问题。陈云听取了毛泽东的建议，利用延安的有利环境，认真学习哲学。1938年11月，为响应毛泽东在六届六中全会上提出的关于开展学习竞赛的号召，中央组织部组织了一个领导干部学习小组，陈云和李富春分别担任正副组长。学习小组重点学习哲学，学习一直坚持到1942年。通过系统地学习马恩列斯的著作，并且把毛泽东的主要著作和他起草的重要电报认真读了一遍，学习小组的同志们都受益匪浅。按照毛泽东的指点，陈云将很多时间用于认真研读马克思主义哲学，特别是毛泽东的《矛盾论》《实践论》《论持久战》《战争与战略问题》等著作，研读毛主席起草的文件、电报，从中学习处理中国革命问题的立场、观点和方法。陈云还参加了毛泽东任组长的中国古代哲学研究会，主要学习孔子、庄子、荀子、墨子等人的哲学思想。陈云后来回忆说：在延安学了几年，从思想理论上把王明的一套“打倒”了。1939年5月20日，毛泽东在延安在职干部教育动员大会上的讲话中，提倡以“挤”的方法获得学习时间，说“陈云同志有挤的经验，他有法子‘挤’出时间来看书、来开会”。与此同时，陈云还接受毛泽东的建议读历史书。比如，蔡东藩编写的《历朝通俗演义》。毛泽东曾细心地建议，读这部书的时候，可以从后往前读，这样更容易读懂。
通过深入学习，陈云学到了精髓，并且得出结论：贯穿在毛泽东的著作和文稿、电报中的一个基本思想就是实事求是。在学习中，陈云反复思考如何在实际工作中贯穿实事求是，最后他提出了15字方针：“不唯上，不唯书，只唯实；交换，比较，反复。”他还做了详细解释：前九个字是唯物论，后六个字是辩证法，总起来就是唯物辩证法。具体来说，“不唯上”，并不是上面的话不要听；“不唯书”，也不是说文件、书都不要读；“只唯实”，就是只有从实际出发，实事求是地处理问题，这是最靠得住的。“交换”，就是互相交换意见，强调的是充分发扬民主，充分听取意见，防止“一言堂”个人专断；“比较”，就是上下、左右进行比较；“反复”，不是反复无常、朝令夕改的意思，而是决定问题不要太匆忙，要留一个反复考虑的时间，防止简单草率地表态或做决定。陈云提出的15字方针，丰富和充实了毛泽东思想活的灵魂。
陈云的身体一直不好，用他自己的话说就是先天不足，后天又营养不良。延安时期，毛泽东十分关心陈云的健康问题。由于陈云流鼻血的病重犯，毛泽东专门派在陕北公学学习的于若木，前去陈云处做护理工作，并且为此促成了一桩美满婚姻，陈云和于若木于1938年3月喜结连理。为此，邓小平专门赋诗赠予二人：“千里姻缘一线牵，鼻痛带来美姻缘。中山先生女秘书，先生政策看护员。”1943年春，为方便照顾陈云，毛泽东让患心脏病的他从杨家岭搬到自己的住地枣园养病。陈云在此整整休养了一年，身体状况有了很大好转。
延安时期，毛泽东与江青的婚姻，受到许多领导人反对。一天，时任八路军总政治部组织部副部长的胡耀邦，带了两个人来到陈云的办公室，谈了两个小时，向他反映军队中一些高级将领的意见。因此，在一次中央书记处会议上，作为中央组织部部长的陈云根据他对江青的了解和党内军内广大干部的意见，明确表示反对毛泽东和江青结婚。但是，由于毛泽东的态度坚决，与会者只好表示同意他和江青结婚，但是提出一个条件，江青在婚后只能以一个家庭主妇和事务助手的身份，负责照料毛泽东的生活与健康，将不在党内机关担任职务或干涉政治。
毛泽东作为中国共产党、中国人民解放军和中华人民共和国的主要缔造者和领导者，用哲学思想培养了一代人。陈云，是这一代人中的杰出代表，他有力地支持和维护了毛泽东的领导地位，并以精湛的马克思主义理论修养和生机蓬勃的创造精神，对毛泽东建党思想、社会主义建设思想和哲学思想进行了极为重要的丰富和完善。这两位历史伟人在长期的革命和建设事业中相识、相知，他们的高尚友谊建立在共同的理想和追求上，并在为党和人民事业不懈奋斗的过程中逐渐升华！